Vacuna del virus del papiloma humano: seguridad y eficacia / Human Papilloma Virus Vaccine: Safety and Efficacy

INTRODUCCIÓN: Las infecciones del virus del papiloma humano (HPV) se transmiten principalmente por vía sexual, siendo su transmisión elevada; la mayor parte las infecciones son transitorias y benignas. Los tipos 6 y11 son responsables de las lesiones de bajo grado y del 80% de las verrugas genitales, mientras que la infección persistente en las mujeres por los tipos oncogénicos de HPV (casi siempre los 16 y 18) pueden provocar lesiones precancerosas que si no se tratan son susceptibles de progresar a cáncer de cuello uterino, También la infección por el HPV puede ser responsable del 90% de los cánceres de ano, 70% de los de vagina, 50% de pene, 40% de vulva y del 13 al 72% de los cánceres orofaríngeos. Con respecto a generaciones anteriores, cada vez es más precoz el inicio de las relaciones sexuales, con un número más elevado de compañeros sexuales. Estas nuevas conductas pueden contribuir al aumento de la prevalencia de la infección por el HPV. La familia del HPV cuenta con más de 120 tipos víricos que, en función de su patogenia oncológica, se clasifican en tipos de alto y bajo riesgo oncogénico. El paradigma de los primeros lo constituyen los tipos 16 y 18 y el de los segundos los tipos 6 y 11. Se estima que 527.624 nuevos casos de cáncer cervical se diagnostican anualmente en el mundo, y aproximadamente ocurren 265.672 muertes por año, siendo la segunda causa de muerte a nivel mundial entre los 15 a 44 años. En la Argentina se diagnostican 5.000 casos nuevos por año de neoplasias cervicales invasoras y 1.800 mueren por año por cáncer cervicouterino. En este contexto, se han introducidos las vacunas contra el HPV, con el propósito de disminuir la incidencia y mortalidad por cáncer cérvico-uterino. En la Argentina, la vacuna contra el virus del papiloma humano fue incorporada al calendario nacional de vacunación en el año 2011, destinada a las niñas de 11 años nacidas a partir del año 2000. Posteriormente, fue incluida también para los varones de 11 años de edad. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y cuadrivalente del HPV en la prevención de las infecciones y verrugas anogenitales, de la neoplasia epitelial cervical y del cáncer de cuello uterino. MATERIAL Y MÉTODO: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: Efficacy and safety of the human papillomavirus (HPV) vaccine Se exploraron las siguientes bases de datos: Cochrane library, Pub Med, Trip Database y se realizaron búsquedas secundarias. Se seleccionaron revisiones sistemáticas, meta-análisis e investigaciones clínicas controladas aleatorizadas publicadas en los últimos 5 años. Se incluyeron 14 estudios: 1 meta-análisis, 1 revisión sistemática, 7 ensayos clínicos controlados y 5 estudios de seguimiento de 5 ensayos controlados previos publicados entre los años 2012 y 2017, que evaluaran eficacia y seguridad de las vacunas bivalente y/o cuadrivalente para el virus del papiloma humano. RESULTADOS: Cortés (7) refiere que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda utilizar al CIN2+ y a la persistencia de la infección por HPV como variables subrogadas de eficacia ante la imposibilidad ética y metodológica de establecer el cáncer de cuello uterino como variable final de la eficacia en los ensayos. La medida del efecto utilizada para evaluar la eficacia de la vacuna fue la reducción del riesgo relativo (RRR) El concepto de infección persistente se basa en el momento del seguimiento, en el cual aparece el incremento significativo de riesgo de desarrollar CIN2+, que informaciones recientes lo sitúan por arriba de los 12 meses de infección. De acuerdo a estas recomendaciones, comentaremos fundamentalmente dichos puntos finales que evalúan la eficacia de los estudios incluidos en esta evaluación. CONCLUSIÓN: Los resultados de los estudios incluidos fueron notablemente consistentes entre ellos, mostrando una elevada eficacia en la prevención de lesiones asociadas a la infección por los tipos de HPV-6/11/16/18 y también una elevada inmunogenicidad, con tasas de seroconversión próximas al 100% y con títulos de anticuerpos superiores a los logrados a través de la infección natural27. Las vacunas demuestran un alto perfil de seguridad, con un balance riesgo beneficio positivo27. Estos resultados se traducen en la prevención de la infección, de lesiones precancerosas, de lesiones neoplásicas cervicales, vaginales, vulvares y de las verrugas anogenitales. Confiere además, cierta protección cruzada contra otros serotipos no incluidos en la vacuna.

Frecuencia de infección por virus de papiloma humano no asociados a cáncer y distribución de genotipos en población genera / Frequency of human papilloma virus infection not associated with cancer and distribution of genotypes in the general population

ANTECEDENTES: El virus del papiloma humano está relacionado en mucho estudios a diversos tipos de canceres anogenitales y de cavidad oral. Actualmente existen algunas vacunas que previenen contra la infección por algunos genotipos oncológicos de VPH (16 y 18). Resulta evidente también que entre las diversas medidas prevención primaria la vacunación puede llegar a ser una excelente política sanitaria dependiendo cuan efectiva sea para prevenir la infección por VPH. Desafortunadamente los resultados de dichas intervenciones de salud pública son disímiles y en ocasiones controversiales, no habiéndose adoptado estas vacunas en todos los países porque no cubren todos los genotipos potencialmente oncogénicos del VPH, es por ello que surge el interés por conocer la distribución de la infección en población asintomática. OBJETIVO: Evaluar la frecuencia de infección por virus del papiloma humano no relacionado a cáncer y la distribución de los serotipos. METODOLOGÍA: Se realizó una sinopsis de revisiones sistemáticas siguiendo el modelo propuesto por Haynes, en las bases MEDLINE, EMBASE y LILACS hasta el 05 Abril 2013, empleado términos abiertos y MeSH relacionados a frecuencia de infección por VPH y la distribución de sus genotipos en población asintomática. Dos revisores independientes seleccionaron, después de la lectura de títulos y resúmenes, aquellos que cumplían con los criterios de inclusión y con el objetivo de la búsqueda. Después de la lectura en extenso, los dos revisores seleccionaron los estudios que permanecerían en la búsqueda sistemática y extrajeron la información necesaria. En caso de haber discrepancias, el coordinador del estudio cumplió un rol dirimente. Se empleó la herramienta AMSTAR para la evaluación de la calidad de los artículos de las revisiones sistemática. RESULTADOS: Se identificaron 217 artículos de revisiones sistemáticas y meta-análisis en EMBASE, MEDLINE Y LILACS después de la lectura de títulos y resumen se seleccionó solo 18 revisiones sistemáticas. Después de eliminar artículo repetidos y de la lectura de títulos y resúmenes se seleccionaron 22 artículos para la lectura a texto completo se eliminaron 4 artículos debido a que correspondían a revisiones narrativas o no tenían un diseño metodológico adecuado quedando 18 artículos para incluir en la sinopsis Se encontró infección asintomática anogenital y en cavidad oral en población asintomática, siendo mayor la prevalencia en poblaciones de alto riesgo y en los países en vías de desarrollo, el genotipo oncológico predominante fue el VPH 16 pero se encontraron otros genotipos emergentes en especial en Sudamérica como son el VPH 52 y 58. CONCLUSIÓN: Existe una mayor prevalencia de infección por VPH en poblaciones con conductas sexuales de riesgo y el genotipo oncológico predominante fue el VPH 16 pero fueron hallados otros genotipos potencialmente oncológicos no cubre las vacunas existentes. (AU)

Eficacia de las vacunas bivalente y quadrivalente del virus de papiloma humano (VPH) para prevenir lesiones cervico-uterinas pre-malignas o malignas / Efficacy of bivalent and quadrivalent vaccines of human papillomavirus (HPV) to prevent cervical-uterine pre-malignant or malignant lesions

ANTECEDENTES: El cáncer de cuello uterino (CCU) es la causa más frecuente de cáncer en mujeres en el Perú. Se ha descrito que la infección con los tipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) son causa del CCU, siendo los genotipos 16 y 18 los más frecuentes. Actualmente se dispone a nivel comercial de dos vacunas contra el VPH: la bivalente (Cervarix®, GlaxoSmithKline) con cobertura frente a los genotipos 16 y 18, y la quadrivalente (Gardasil®, Merck) que incluye adicionalmente los genotipos 6 y 11, los cuales se asocian a verrugas anogenitales y papilomatosis respiratoria recurrente. OBJETIVO: Evaluar la eficacia de las vacunas contra el VPH bivalente y quadrivalente en la reducción de lesiones cervicales pre-malignas o malignas en mujeres. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática incluyendo ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA) y revisiones sistemáticas de la literatura (RS) de ECAs, publicados durante enero del año 2000 a diciembre del año 2012. Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE, EMBASE, SCIENCE DIRECT, COCHRANE y LILACS, adicionalmente, se utilizó TRIPDATABASE. Además, se realizó una búsqueda secundaria, en la cual se revisó los listados de referencias de las publicaciones encontradas. Si bien se incluyó RS en la estrategia de búsqueda, la evaluación principal se realizó directamente sobre los ECA encontrados de modo directo y dentro de las RS. En ese sentido, se utilizó los criterios de JADAD. No obstante, las RS fueron evaluadas con la Escala SURE. RESULTADOS: De un total de 172 referencias, 132 fueron provenientes de la búsqueda primaria y 40 de la búsqueda secundaria, se seleccionaron 17 artículos, de los cuales tres eran revisiones sistemáticas (donde se incluían a los estudios primarios seleccionados), por lo que finalmente se eligieron 14 ECAs, los cuales tenían buena calidad metodológica. Asimismo, las RS seleccionadas tuvieron bajo riesgo de sesgos. Se encontraron dos ensayos clínicos que evaluaban la vacuna univalente (VPH16): Koutsky et al. (2002) y Mao et al. (2006). En el primero se encontró que la eficacia para infección persistente fue de 100% (IC 95%: 90.0% a 100.0%). En el segundo estudio se observó una eficacia relativa de 93,7% (IC95%: 86,6 a 97,1%). Asimismo, cuatro ensayos clínicos en el caso de para el caso de la vacuna bivalente VPH16/18 (Cervarix ® GSK): Harper et al. (2007 y 2009) y Paavonen et al. (2007 y 2009). Se obtuvo una eficacia relativa de 94,3% (IC95%: 77,9% a 99,3%) para infección persistente en el análisis por ITT. Las dos últimas publicaciones corresponden al estudio Papiloma Trial Against Cancer in Young Adults (PATRICIA), en el cual se reporta en primera instancia una eficacia relativa para NIC2+ asociada a VPH16/18 de 90,4% (IC95%:53,4% a 99,3%) en mujeres previamente seronegativas, aunque las cohortes asignadas por la aleatorización se realizaron sin considerar dicho estado. En la segunda publicación se diferencian tres cohortes: 1) para quienes concluyeron la vacunación 2) para todas las mujeres que recibieron una dosis y 3) para las mujeres sin evidencia de infección oncogénica al inicio del estudio. Para NIC2+ la eficacia relativa fue de 92,9% (IC95%:79,9% a 98,3%), 30,4% (IC95%: 16,4% a 42,1%) y 70,2% (IC95%: 54,7% a 80,9%), para las cohortes 1,2 y 3; respectivamente. También para la vacuna bivalente, se encontró un estudio desarrollado por Hildesheim et al. , en el cual se mide el aclaramiento viral en mujeres con infección por VPH. No se encontró que la vacuna fuera eficaz estimándose un RR de 0,972, (IC95%: 0,795 a 1,188). Por otro lado, en el caso de la vacuna cuadrivalente VPH 6/11/16/18 (Gardasil ® MSD) se encontraron siete ensayos clínicos: Villa et al. (2005 y 2007), Garland et al. (2007), Koustsky et al. (2007), Brown et al. (2009), Wheeler et al. (2009) y Muñoz et al. (2009). En los primeros dos estudios se reportó que la eficacia relativa para enfermedad asociada a VPH6/11/16/18 fue de 87,6% (IC95%:71,6% a 94,6%) a los 36 meses y de 93,4% (IC95%: 83,0% a 98,3%) a los 60 meses. Las cuatro siguientes publicaciones corresponden a los resultados de los estudios: Females United to Unilaterally Reduce Endo/ectocervical Disease I y II (FUTURE). Además, se reportó una eficacia sobre enfermedad cervical global de 72,5% (IC95%: 58,3% a 81,8%) a los 36 meses de seguimiento. En el caso de NIC2+ se encontró una eficacia en el análisis ITT de 44,0% (IC95%: 26,9% a 57,1%). En los siguientes dos estudios se evaluó la reacción cruzada de esta vacuna para genotipos no contenidos en la vacuna, viéndose que el efecto sobre NIC1+ para dichos genotipos fue de 32,5% (IC95%: 12,9% a 64,1%) en el análisis por ITT. El último estudio se desarrolló el análisis sobre mujeres sin historia de verrugas y enfermedad cervical previa, donde se encontró una eficacia de la vacuna para la enfermedad cervical por VPH 6, 11, 16 y 18 de 30,9% (IC95%:11,1% a 46,5%). Adicionalmente, se evaluaron las RS con meta-análisis de Medeiros et al. (2009) y Lu et al. (2011). En ambas revisiones se incluyen los estudios para vacuna univalente, bivalente y quadrivalente. En el primer estudio se realizan comparaciones frente a placebo de la vacuna bivalente por un lado, y por el otro de la combinación de la vacuna quadrivalente conjuntamente con la univalente. En el primer caso se encontró un OR=0,07 (IC95%: 0,04 a 0,14) para la reducción de lesiones cervicales asociadas a VPH16/18; en el segundo caso se encontró una reducción de las lesiones de cérvix, vulva, vagina y región anogenital asociadas a VPH 6/11/16/18 de OR=0,38 (IC95%:0,26 a 0,57); en ambos casos por análisis ITT. En el segundo estudio, Lu et al., evidenciaron una reducción de las lesiones de cérvix, vulva, vagina y región anogenital con eficacia de 62% (IC95%: 27% a 70%) en el análisis ITT; no obstante, en este estudio se midió la eficacia de la vacunación frente a placebo, pero sin discriminar por tipo de vacuna. Además, se analizó la RS con meta-análisis desarrollada por Ault et al. (2009), en la cual se incluyen solamente a las vacunas desarrolladas por MSD: la univalente y quadrivalente. En esta se reporta uan eficacia en el análisis por ITT para NIC2 ́+ asociado a VPH 16/18 de 44% (IC95%:31% a 55%). Es importante mencionar que la edad mínima de aplicación en las mujeres reclutadas en los ensayos fue de 15 años. Asimismo, los esquemas utilizados incluyen tres dosis en el transcurso de seis meses. CONCLUSIONES: De acuerdo a evidencia encontrada, la eficacia de ambas vacunas es similar en la reducción de la incidencia de infección persistente por VPH, lesiones cervicales pre-malignas o malignas en mujeres sin infección previa por VPH. Sin embargo, aún no se cuenta con resultados concluyentes sobre carcinoma in situ y cáncer invasivo. Los estudios desarrollados sobre mujeres previamente infectadas por VPH apuntan a que ambas vacunas no tendrían efecto terapéutico. Ambas vacunas demostraron un nivel de seguridad comparable al placebo. Las investigaciones analizadas no incluyen a mujeres menores de 15 años, además, pueden estar afectos a sesgos de selección al analizar por sub-grupo tras la aleatorización inicial. Adicionalmente, hasta ahora, la información disponible evalúa la eficacia de ambas vacunas por un lapso de 5 a 6 años, subsecuentemente es necesario esperar los resultados de periodos de seguimiento mayores para estimar la eficacia preventiva en el largo plazo y evaluar la necesidad de una dosis de refuerzo. Además, no existen estudios primarios que comparen de formar directa la eficacia entre ambas alternativas de vacunación. Para decidir por alguna de las alternativas dentro del Calendario Nacional de Inmunizaciones, deben evaluarse elementos de costo efectividad, los cuales consideren el costo del programa de vacunación, su beneficio comparado y en conjunto con las estrategias de tamizaje (Papanicolau, inspección con ácido acético, y DNA-test), así como, el impacto en la prevención de las lesiones oncológicas y no oncológicas producidas por VPH. Puesto que en estos dos elementos subyace la diferencia entre las dos alternativas de vacunación.(AU)